Bioquímica y fisiología: acceso abierto

Abstracto

Errores comunes y nuevas oportunidades para predecir la patogenicidad de las variantes.

Tom van den Bergh, Bas Vroling, Remko KP Kuipers, Henk-Jan Joosten y Gert Vriend

La predicción de la patogenicidad de una variante sin sentido se realiza normalmente mediante análisis de alineaciones de secuencias múltiples, complementadas opcionalmente con análisis de la estructura (prevista) de la proteína. Sin embargo, la forma más sencilla es buscar en la literatura para ver si esta variante ya ha sido descrita. Los datos de variantes de proteínas homólogas también son valiosos porque las mutaciones en una proteína homóloga a menudo tienen efectos similares a las mutaciones en los residuos equivalentes de la proteína de interés. La transferencia de datos de variantes parece trivial, pero se ve seriamente obstaculizada por el hecho de que las posiciones de residuos homólogos tienen diferentes números en diferentes especies. Este problema es aún mayor cuando las proteínas tienen identidades de secuencia tan bajas que ya no se pueden alinear basándose solo en sus secuencias y es necesario comparar sus estructuras para alinearlas con precisión. El paquete de software de análisis de superfamilias de proteínas 3DM resuelve estos problemas, porque 3DM es un sistema que combina alineaciones de secuencias múltiples basadas en la estructura de alta calidad en las que los residuos alineados tienen el mismo número, con todos los datos de mutantes y variantes publicados para humanos y todas las demás especies. Hemos utilizado 3DM para analizar nueve proteínas humanas de las que se conocen muchas variantes relacionadas con enfermedades. Este estudio revela que los datos de mutación pueden transferirse incluso entre proteínas homólogas muy distantes. Por lo tanto, los sistemas de información de superfamilias de proteínas, como 3DM , ofrecen una gran cantidad de información no utilizada que puede utilizarse en el análisis de variantes humanas.