Revista de demencia

Abstracto

La sobreexpresión de DNMT1 en las neuronas provoca una desregulación de los genes asociados con los trastornos de Alzheimer y Parkinson

Mohan KN, Sonal Saxena y Anuhya Anne

La metilación del ADN es una modificación epigenética de los genomas de los mamíferos que desempeña un papel importante en la diferenciación celular y el desarrollo normal.
Esta modificación epigenética está mediada por las metiltransferasas del ADN (DNMT), de las cuales la DNMT1 es una metiltransferasa de mantenimiento.
Se han descrito anomalías en los patrones de metilación del ADN, así como desregulación de las DNMT en muchas enfermedades. En el contexto de
la enfermedad de Alzheimer (EA), dos estudios recientes mostraron mayores niveles de transcripciones de DNMT1 correlacionadas con polimorfismos de APOE y mayor expresión
de DR4 que promueve la apoptosis y la neurodegeneración. Sin embargo, no está claro si existe desregulación de otros genes asociados a la EA
debido a la sobreexpresión de DNMT1. Con este objetivo, realizamos la secuenciación del transcriptoma de neuronas que sobreexpresan DNMT1 derivadas de
Dnmt1tet/tet, una línea de células madre embrionarias (ESC) de ratón transgénico. De los 2.463 genes desregulados asociados con trastornos neurológicos, 939
estaban asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (EP). Sesenta y seis eran comunes a ambos trastornos y se estudiaron más a fondo para comprender la
relación entre la desregulación y los niveles de metilación del ADN. El análisis de secuenciación de bisulfito de representación reducida (RRBS) de las
neuronas Tet/Tet sugirió que muchos de los genes desregulados no mostraron cambios en la metilación o hipometilación, pero no hipermetilación,
lo que sugiere la ausencia de una correlación clara entre los cambios de metilación y la expresión génica. El análisis bioinformático de los 939 genes reveló
que las vías de señalización que regulan la pluripotencia, la sinapsis serotoninérgica, HIF-1 y la guía axonal se vieron afectadas en las neuronas Tet/Tet. Es importante destacar que
las células madre embrionarias Tet/Tet mostraron un potencial neurogénico defectuoso, un fenotipo informado recientemente en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos. Estos resultados
sugieren que (i) la sobreexpresión de DNMT1 es un factor etiológico potencial para trastornos neurodegenerativos como la EA y la EP, (ii) la desregulación de
los genes asociados a la EA y la EP fue independiente de la actividad catalítica de DNMT1 y (3) el mecanismo por el cual la sobreexpresión de DNMT1 da como resultado
la desregulación de los genes asociados a la EA y la EP sigue sin estar claro.