Epidemiología: acceso abierto

Abstracto

La regulación negativa de la expresión del homólogo 2 de MutS (MSH2) por la curcumina mejora la citotoxicidad inducida por gemcitabina en células de adenocarcinoma de pulmón humano

Jen-Chung Ko, Yi-Shuan Peng, Chia-Hung Wu, Jyh-Cheng Chen, Hao-Yu Zheng, Yuan-Cheng Lin, Peng-Fang Ma, Wen-Ching Chen, Yun-Wei Lin

La gemcitabina (2′,2′-difluorodesoxicitidina) es un análogo difluorado de la desoxicitidina. Se utiliza clínicamente para tratar a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). La curcumina es un pigmento amarillo derivado del rizoma de Curcuma longa y se ha demostrado que tiene propiedades antioxidantes y antitumorales. El homólogo 2 de MutS humano (MSH2) es una proteína clave para la reparación de errores de apareamiento del ADN que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad genómica. La eliminación de MSH2 de las células puede revertir la resistencia a ciertos agentes que dañan el ADN. En este estudio, la exposición de células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 y H1975 a la gemcitabina aumentó la fosforilación de proteínas de MKK3/6 y p38 MAPK de manera dependiente del tiempo y la dosis; esto estuvo acompañado por un aumento de la expresión de ARNm y proteína MSH2. La citotoxicidad inducida por gemcitabina se vio significativamente potenciada por la transfección con ARNi de MSH2 o la inactivación de p38 MAPK por SB202190 o la transfección con ARNi de p38 MAPK. Sin embargo, la sobreexpresión del ADNc de MSH2 redujo la citotoxicidad inducida por gemcitabina. Además, la curcumina potenció la citotoxicidad inducida por gemcitabina a través de la inactivación de MKK3/6-p38 MAPK y la regulación negativa de MSH2. La expresión reforzada de MKK6 constitutivamente activa rescató la viabilidad celular y restauró los niveles de proteína MSH2 que habían sido suprimidos por la curcumina y la gemcitabina. La supresión de la expresión de MSH2 y una combinación con curcumina pueden considerarse como posibles modalidades terapéuticas para las células de CPCNP resistentes a la gemcitabina.