Revista de Bioquímica y Biología Celular

Abstracto

Encontrar genes responsables de trastornos del neurodesarrollo mediante el mapeo de interacciones de largo alcance en la cromatina de células neuronales a lo largo del genoma

Carl L

Las variaciones en la secuencia de ADN se denominan SNP o polimorfismos de un solo nucleótido. En los trastornos del desarrollo neurológico (NDD) y los rasgos, las variantes del número de copias (CNV) que se asignan a elementos reguladores de la transcripción putativos como los potenciadores son comunes. Sin embargo, los genes que estos potenciadores controlan siguen siendo un misterio. En el pasado, se pensaba que el promotor del gen que estaba más cerca de un potenciador se veía afectado por su actividad y cualquier posible cambio causado por variantes de secuencia. El descubrimiento de mapas de interacción de largo alcance en todo el genoma en la cromatina de las células neuronales desafía esta idea porque demuestra que los potenciadores con frecuencia se conectan a promotores más alejados y se saltan genes intermedios. Esta perspectiva se centra en una serie de estudios recientes que han utilizado HiC, RNApolII ChIA-PET, Capture-HiC o PLACseq para generar mapas de interacción de largo alcance y superponer los segmentos de ADN que interactúan a largo plazo identificados con variantes de secuencia de ADN asociadas con NDD (como esquizofrenia, trastorno bipolar y autismo) y rasgos (inteligencia). Con este método, fue posible conectar la función de los potenciadores que albergan las variantes de secuencia relacionadas con la NDD a un promotor de gen conectado que estaba alejado del mapa cromosómico lineal. Al identificar mutaciones en las regiones codificantes de proteínas del gen (exones), algunos de estos genes conectados a potenciadores ya habían sido identificados como contribuyentes a las enfermedades, lo que validó el método. Sin embargo, un número significativo de los genes conectados también contienen genes cuyos exones no se habían encontrado previamente mutados, lo que sugiere nuevas causas de la NDD y de los rasgos. Como resultado, las variantes de ADN y los mapas de interacción de largo alcance descubiertos por la NDD se pueden utilizar como "indicadores" para localizar nuevos genes candidatos asociados con la enfermedad. Los métodos basados ??en CRISPR-Cas9 están comenzando a investigar la importancia funcional de las interacciones identificadas, así como los potenciadores y los genes involucrados mediante la manipulación funcional de la red de interacción de largo alcance que incluye promotores y potenciadores. Como consecuencia directa de esto, nuestra comprensión de la patología del desarrollo neuronal está mejorando.