Bioquímica y fisiología: acceso abierto

Abstracto

La histamina modula la eficacia del isoproterenol en el receptor adrenérgico β2: inferencias sobre la modulación alostérica por compuestos que contienen imidazol

Marvin A Soriano-Ursa, Daniel McNaught-Flores, José Correa-Basurto, José A Arias-Montao and José G Trujillo-Ferrara

En los últimos años, se ha acumulado evidencia de la posible modulación alostérica de la formación de segundos mensajeros en los β2-adrenoceptores (β2ARs) inducida por compuestos no ariletilamínicos. En este trabajo abordamos esta cuestión llevando a cabo estudios de modelado funcional y molecular para explorar la posibilidad de que los compuestos que contienen imidazol (ICCs) afecten la formación y acumulación de AMPc al mediar la activación de β2AR. Los resultados muestran que la histamina (un ICC) no tuvo efecto sobre la acumulación basal de AMPc en células COS-7 transfectadas con el β2AR humano (10,4 ± 1,1 pmol/mg de proteína), pero aumentó significativamente la respuesta del receptor al agonista isoproterenol (137 ± 7% de los controles, EC50 10,5 μM, pEC50 5,87 ± 0,06). Además, la histamina (10 μM) no afectó la inhibición por isoproterenol de la unión de 3H]-dihidroalprenolol a los hβ2AR en las membranas de células COS-7 transfectadas. El programa Q-site Finder y los estudios de acoplamiento molecular identificaron posibles sitios de interacción para los ICC en el β2AR, pero las afinidades estimadas fueron menores que las informadas para los ligandos β2AR bien conocidos en el sitio ortostérico. Sobre la base de los datos experimentales y teóricos actuales, postulamos que las interacciones directas ICC-hβ2AR pueden modular alostéricamente la activación del receptor inducida por agonistas. Se discuten las implicaciones de estos hallazgos para el diseño de fármacos.