Biología celular y molecular

Abstracto

La inhibición del transportador de glutamina SLC1A5 revierte la resistencia a erlotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas en humanos.

Zhuo Lu, Tao Wang, Zhen Chen, Shi-Yin Chen, Zhu-Yun Fu, Cai-Feng Xie, You-Kun Jie

Objetivo: La resistencia adquirida a erlotinib, un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI), es un gran desafío en la terapia dirigida del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Dirigir la importación de glutamina podría volver a sensibilizar a las células cancerosas resistentes a erlotinib. Nuestros resultados indican que el miembro 5 de la familia del transportador de solutos de glutamina (SLC1A5) podría ser un objetivo potencial para el tratamiento del NSCLC, y la aplicación de GPNA, un inhibidor de SCL1A5, puede revertir la resistencia adquirida a erlotinib.

Materiales y métodos: La proliferación celular se midió mediante tinción con violeta de cristal. Los niveles de expresión de proteínas se verificaron mediante Western blot. La citometría de flujo se utiliza para analizar el ciclo celular. Se utilizó CO-IP para detectar la ubiquitinación de las proteínas indicadas.

Resultados: La expresión de SLC1A5 en las líneas celulares resistentes a erlotinib (PC9ER, HCC827ER) fue significativamente mayor que en las líneas celulares sensibles a erlotinib (PC9, HCC827). La proliferación de células resistentes a erlotinib era más dependiente de la glutamina. La inhibición de SLC1A5 suprimió significativamente el crecimiento de células de CPCNP, especialmente para las células resistentes a erlotinib. Además, la inhibición de SLC1A5 agravó la eficacia inhibidora de erlotinib sobre la proliferación celular en células resistentes a erlotinib e indujo la detención del ciclo celular en la fase G0/G1. Mecanísticamente, la inhibición de SLC1A5 facilitó la degradación de PDK1 a través de la vía ubiquitina-proteasoma y redujo la expresión de p-AKT, ciclina B1 y CDC42.

Discusión: La glutamina y sus transportadores desempeñan papeles importantes en el desarrollo de varios tipos de cáncer. En este estudio, demostramos que la proliferación de células de CPNM resistentes a erlotinib exhibió una mayor dependencia de la glutamina. Nuestro estudio destacó el papel de SLC1A5 en la promoción de la proliferación de células de CPNM, especialmente en células de CPNM resistentes a erlotinib. El efecto de SLC1A5 en el crecimiento celular en CPNM se relacionó con su función de regulación del metabolismo y su impacto en la vía de señalización PDK1-AKT. Nuestros resultados indicaron que SLC1A5 sería un objetivo potencial para el tratamiento de CPNM resistente a EGFR-TKI.