Aterosclerosis: acceso abierto

Abstracto

Investigación del efecto de la suplementación con fenilbutirato y valproato en la regresión de la placa aterosclerótica en un modelo de ratón LDLR-/- alimentado con una dieta rica en grasas

Sarvatit Patel, Miranda De Jong, Aric Huang, Yuanyuan Shi y Geoff H Werstuck

Objetivo : La evidencia sugiere que el estrés del retículo endoplasmático (RE) desempeña un papel causal en el desarrollo de la aterosclerosis. Nuestros estudios previos han demostrado que el estrés del RE envía señales a través de la glucógeno sintasa quinasa (GSK)-3αβ para activar vías proaterogénicas. El propósito de este estudio es determinar si los inhibidores de moléculas pequeñas de la señalización del estrés del RE-GSK3αβ pueden promover la regresión de lesiones ateroscleróticas existentes.
Métodos : Se alimentó a ratones hembra de cuatro semanas de edad deficientes en el receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR-/-) con una dieta alta en grasas durante 16 semanas para establecer lesiones ateroscleróticas. Un subconjunto de ratones fue sacrificado en este momento para establecer la línea de base para la progresión aterosclerótica. Los ratones restantes fueron cambiados a una dieta de pienso fijo (control) o una dieta de pienso estándar suplementada con fenilbutirato, una chaperona química que reduce el estrés del RE, o valproato, un ácido graso de cadena ramificada que inhibe selectivamente GSK3αβ. Estos ratones fueron cosechados a las 30 semanas de edad y se cuantificaron y caracterizaron las lesiones ateroscleróticas.
Resultados : La suplementación dietética con fenilbutirato y valproato no tuvo efecto sobre el peso corporal, pero sí redujo significativamente los niveles de colesterol plasmático. Las áreas de lesión aterosclerótica en el seno aórtico y los volúmenes ateroscleróticos totales fueron significativamente más grandes en el grupo de control en comparación con el grupo de referencia, lo que indica que las lesiones continuaron creciendo a pesar del cambio de una dieta alta en grasas a una dieta de pienso. Los ratones suplementados tenían lesiones significativamente más pequeñas que el grupo de control, pero no el grupo de referencia. La suplementación con fenilbutirato y valproato redujo el contenido de macrófagos y células espumosas lesionales y el área central necrótica, y aumentó el contenido de células musculares lisas y el contenido de colágeno, en relación con los grupos de control y de referencia. Estos cambios son indicativos de lesiones ateroscleróticas más estables.
Conclusión : Los inhibidores de moléculas pequeñas de la señalización de GSK3αβ por estrés del RE atenúan el crecimiento de las lesiones ateroscleróticas existentes y parecen aumentar la estabilidad de la lesión. Sigue sin estar claro si estas intervenciones pueden realmente promover la regresión aterosclerótica.