Bioquímica y fisiología: acceso abierto

Abstracto

Efectos de los agonistas de PPAR sobre los mediadores de señalización de Notch en la esteatohepatitis crónica experimental inducida por alcohol

Diana L Borgas, Chetram Deochand, Ming Tong y Suzanne M de la Monte

Antecedentes: La aspartil-asparaginil-Β-hidroxilasa (ASPH) es un objetivo descendente de la señalización de insulina e IGF y promueve la motilidad celular para la remodelación y reparación del hígado. La ASPH funciona en parte activando Notch y HIF-1α. Los agonistas de PPAR pueden mejorar la esteatohepatitis, la resistencia hepática a la insulina y la expresión reducida de ASPH en la enfermedad hepática alcohólica experimental. En este trabajo, examinamos los efectos de los agonistas de PPAR-α, PPAR-δ y PPAR-γ en la señalización de Notch y HIF-1α. Métodos: Se alimentó crónicamente a ratas Long Evans con dietas de control o que contenían etanol y se las trató con vehículo o un agonista de PPAR-α, PPAR-δ o PPAR-γ. Se midieron los genes y proteínas relacionados con ASPH, Notch y HIF-1α en el hígado. Resultados: La alimentación crónica con etanol inhibió los genes y/o proteínas de señalización de ASPH, Notch y HIF-1α. Los agonistas de PPAR-δ y/o PPAR-γ normalizaron las proteínas ASPH, HIF-1α y PCNA en hígados expuestos al etanol. Por el contrario, la señalización de Notch a través de HES-1 no se restableció. Conclusión: Los efectos terapéuticos de los agonistas de PPAR-δ y PPAR-γ en la enfermedad hepática alcohólica están mediados por mecanismos postraduccionales que refuerzan la señalización ASPH-HIF-1α. Se necesitan estrategias alternativas para evitar el desacoplamiento mediado por etanol de la comunicación cruzada entre las redes insulina/IGF-1/ASPH-Notch.