Bioquímica y fisiología: acceso abierto

Abstracto

Efectos estructurales de las mutaciones del síndrome de Leigh sobre la función del complejo I mitocondrial humano Módulo Q

Tulika M Jaokar, Ranu Sharma y Suresh CG

El módulo Q del complejo I mitocondrial humano (NADH: ubiquinona oxidorreductasa) está formado por cuatro subunidades proteínicas centrales: NDUFS2, NDUFS3, NDUFS7 y NDUFS8. Es una unidad intermedia que conecta el dominio de la deshidrogenasa (módulo N) y el brazo de la membrana (módulo P) del complejo I mitocondrial en forma de L. Su función es transferir electrones del módulo N al módulo P. Se ha informado de que las mutaciones en las subunidades de este módulo están asociadas al síndrome de Leigh, un trastorno genético neurológico. El módulo Q del complejo I mitocondrial humano se modela en la estructura cristalina del complejo I de Thermus thermophilus. Las ramificaciones estructurales de las mutaciones documentadas del síndrome de Leigh se estudiaron in silico, utilizando simulaciones de dinámica molecular. Aunque las mutaciones causaron una perturbación mínima en la estructura secundaria general, las fluctuaciones de la raíz cuadrada media de ciertos segmentos fueron sustanciales, especialmente las de las regiones de bucle. Las mutaciones afectarán las interacciones de los enlaces de hidrógeno, el área accesible al solvente y el radio de giro observado en diversos grados. El efecto acumulativo de todos estos cambios en la formación del complejo de ensamblaje se refleja en las variaciones de energía desfavorables observadas, la inestabilidad de la asociación de subunidades y una afinidad reducida por los sustratos, como la ubiquinona. Por lo tanto, nuestro análisis indica que las mutaciones del síndrome de Leigh conducen a la formación de complejos estructurales y funcionalmente defectuosos, lo que a su vez da lugar al fenotipo de la enfermedad.