Inmunología: investigación actual

Abstracto

Desbloquear el potencial de las vacunas personales contra el cáncer: las ramificaciones clínicas de la inmunoedición impulsada por la competencia de antígenos

Michael G. Hanna

Los avances en la caracterización molecular de los tumores han permitido comprender mejor las vías moleculares que subyacen al cáncer. Si bien la constatación de la heterogeneidad intratumoral ha planteado importantes limitaciones a la posible focalización de las vías mutadas y ha creado límites al concepto central de la medicina personalizada (dirigida), la pregunta esencial es si el enfoque de la medicina dirigida dará como resultado una estrategia terapéutica que proporcione cura o remisión a largo plazo en presencia de heterogeneidad genómica. El sistema inmunológico se ha convertido en un protagonista principal en el tratamiento exitoso de los adenocarcinomas. Sin embargo, con todos los logros de las últimas dos décadas en la caracterización molecular de los tumores, el objetivo lamentablemente era obtener respuestas inmunológicas adaptativas sostenibles con vacunas agnósticas contra el cáncer en pacientes con enfermedad avanzada. Este enfoque fracasó. Por buenas razones, el enfoque reciente se ha centrado en lograr una inmunoterapia pasiva anticancerígena duradera (inhibidores de puntos de control, linfocitos infiltrantes de tumores) en pacientes con enfermedad avanzada con enfermedad diseminada. En cualquier caso, la inmunoterapia contra el cáncer ha demostrado ser un desafío importante porque es un intento de superar aquellos procesos que evolucionaron para mediar la tolerancia inmune a los autoantígenos.

Los avances en la secuenciación genómica y la bioinformática durante la última década han presentado una comprensión más clara a nivel molecular de los desafíos para la respuesta inmune al cáncer. De hecho, durante esta década de iluminación, el desarrollo de mejores herramientas de secuenciación y de laboratorio han ampliado nuestro conocimiento y capacidades de los neoantígenos derivados de mutaciones somáticas producidas en el repertorio de las células tumorales. En 2008, se informó que había entre 75 y 125 mutaciones codificantes por tumor en adenocarcinomas de pulmón, mama y colorrectal. Solo siete años después, con tecnología y equipos de secuenciación avanzados, se descubrieron millones de mutaciones en un segmento cuadrado de 3,5 cm de hepatocarcinoma. Los resultados resumidos fueron: estimaron millones de mutaciones de la región codificante en este tumor y estimaron que la resistencia a los medicamentos era de 1 en 5000 células tumorales de cualquier clon individual. Suponiendo que se trata de 12 a 13 divisiones celulares con el tiempo establecido de duplicación de células somáticas de 6 horas, eso podría significar una pérdida de objetivos inmunológicos potenciales cada 3 a 4 días. Esta condición de no alcanzar el objetivo es una limitación para todas las formas de fármacos sistémicos, anticuerpos pasivos e inmunoterapia activa y no augura nada bueno para el movimiento de la "terapia dirigida". Ya no es lógico tratar una enfermedad heterogénea con un tratamiento homogéneo.